Раскрыт секрет неуязвимости рака: ученые нашли тайный механизм, спасающий опухоли от химиотерапии

Биохимики обнаружили у млекопитающих ранее неизвестный резервный путь синтеза цистеина — незаменимой для защиты от клеточного стресса аминокислоты. Механизм позволяет живым клеткам сохранять жизнедеятельность даже после полного отключения ферментных систем, которые десятилетиями считались фундаментальными и безальтернативными. Результаты многолетнего исследования международной группы ученых опубликованы в журнале Nature Chemical Biology. Для молекулярной биологии и онкологии это фундаментальный прорыв: открытие не только меняет классические учебники биохимии, но и объясняет, почему некоторые агрессивные опухоли способны переживать жесткие курсы лучевой и химиотерапии.

Цистеин критически важен организму для сборки белков и выработки глутатиона — главного антиоксиданта, защищающего клеточные структуры от токсичных свободных радикалов. В стандартных условиях клетки преобразуют цистин в цистеин с помощью двух ферментных комплексов: тиоредоксинредуктазы и глутатионредуктазы. Считалось, что если заблокировать обе цепи, клетка неминуемо погибнет от накопления токсинов.

Однако еще в 2014 году команда профессора Эдварда Шмидта из Университета штата Монтана вывела мышей, у которых в клетках печени генетически выключили оба этих редуктазных пути. Животные не просто выжили, но и сохранили полноценно работающую печень, что заставило исследователей потратить более десяти лет на поиск скрытого источника аминокислоты.

Разрыв связи C–S вместо стандартного восстановления

Разгадать биохимическую головоломку удалось благодаря детальному молекулярному картированию. Выяснилось, что при отказе основных редуктаз и накоплении избытка цистина клетка активирует альтернативный химический маршрут.

Вместо разрыва классической дисульфидной связи между двумя атомами серы (S–S) резервная система расщепляет связь между углеродом и серой (C–S). В ходе этой реакции синтезируется персульфид цистеина, который затем самостоятельно, без прямого участия ферментов, конвертируется в чистый цистеин. Опыты на трансгенных мышах подтвердили, что этот неканонический путь способен полностью покрывать потребности органа в цистеине в критических условиях. Авторы работы полагают, что данный механизм автономен, индуцируется при стрессе и присутствует в большинстве тканей млекопитающих.

Потенциальная брешь в защите раковых клеток

Открытие представляет особый интерес для фармакологии и онкологии, сообщает научный портал ScienceDaily. Быстро делящиеся злокачественные клетки зависят от цистеина значительно сильнее здоровых — именно антиоксидантный барьер спасает опухоль от окислительного разрушения, которое вызывают современные препараты и радиационное облучение.

Существует высокая вероятность того, что устойчивые к лечению раковые клоны используют открытый обходной путь для выживания под ударом терапии. Если исследователям удастся создать низкомолекулярные ингибиторы, выборочно блокирующие расщепление связи C–S в опухолевых тканях, рак можно будет лишить резервного щита и вернуть ему чувствительность к существующим методам лечения.

При этом авторы предостерегают от завышенных ожиданий: открытие описывает базовую физиологию мышиной печени и клеточных культур, а не готовое лекарство. До клинических испытаний специфических блокаторов нового пути пройдут годы лабораторных проверок. Ученые предполагают, что исходно этот механизм зародился у древних многоклеточных организмов для защиты от пищевых токсинов, а устойчивость раковых клеток стала лишь побочным продуктом эволюции.