Розкрито секрет невразливості раку: вчені знайшли таємний механізм, який рятує пухлини від хіміотерапії

Біохіміки виявили в ссавців раніше невідомий резервний шлях синтезу цистеїну — амінокислоти, незамінної для захисту від клітинного стресу. Механізм дозволяє живим клітинам зберігати життєдіяльність навіть після повного вимкнення ферментних систем, які десятиліттями вважалися фундаментальними й безальтернативними. Результати багаторічного дослідження міжнародної групи вчених опубліковано в журналі Nature Chemical Biology. Для молекулярної біології та онкології це фундаментальний прорив: відкриття не лише змінює класичні підручники біохімії, а й пояснює, чому деякі агресивні пухлини здатні переживати жорсткі курси променевої та хіміотерапії.

Цистеїн критично важливий для організму: з нього будуються білки та синтезується глутатіон — головний антиоксидант, який захищає клітинні структури від токсичних вільних радикалів. За стандартних умов клітини перетворюють цистин на цистеїн за допомогою двох ферментних комплексів: тіоредоксинредуктази та глутатіонредуктази. Вважалося, що якщо заблокувати обидва ланцюги, клітина неминуче загине від накопичення токсинів.

Однак ще 2014 року команда професора Едварда Шмідта з Університету штату Монтана вивела мишей, у яких у клітинах печінки генетично вимкнули обидва ці редуктазні шляхи. Тварини не просто вижили, а й зберегли повноцінно працюючу печінку, що змусило дослідників витратити понад десять років на пошук прихованого джерела амінокислоти.

Розрив зв’язку C–S замість стандартного відновлення

Розгадати біохімічну головоломку вдалося завдяки детальному молекулярному картуванню. З’ясувалося, що коли основні редуктази відмовляють і цистину стає занадто багато, клітина активує альтернативний хімічний маршрут.

Замість розриву класичного дисульфідного зв’язку між двома атомами сірки (S–S) резервна система розщеплює зв’язок між вуглецем і сіркою (C–S). У цій реакції синтезується персульфід цистеїну, який потім самостійно, без прямої участі ферментів, конвертується в чистий цистеїн. Досліди на трансгенних мишах підтвердили, що цей неканонічний шлях здатен повністю покривати потреби органа в цистеїні в критичних умовах. Автори роботи вважають, що цей механізм автономний, індукується під час стресу й присутній у більшості тканин ссавців.

Потенційна прогалина в захисті ракових клітин

Відкриття становить особливий інтерес для фармакології та онкології, повідомляє науковий портал ScienceDaily. Швидко поділювані злоякісні клітини залежать від цистеїну значно сильніше за здорові — саме антиоксидантний бар’єр рятує пухлину від окисного руйнування, яке спричиняють сучасні препарати та радіаційне опромінення.

Існує висока ймовірність того, що стійкі до лікування ракові клони використовують відкритий обхідний шлях, аби вижити під ударом терапії. Якщо дослідникам вдасться створити низькомолекулярні інгібітори, які вибірково блокують розщеплення зв’язку C–S у пухлинних тканинах, рак можна буде позбавити резервного щита й повернути йому чутливість до наявних методів лікування.

Водночас автори застерігають від завищених очікувань: відкриття описує базову фізіологію мишачої печінки та клітинних культур, а не готові ліки. До клінічних випробувань специфічних блокаторів нового шляху мине не один рік лабораторних перевірок. Вчені припускають, що спочатку цей механізм виник у давніх багатоклітинних організмів для захисту від харчових токсинів, а стійкість ракових клітин стала лише побічним продуктом еволюції.